بررسي برهمكنش كمپلكسهاي ضد سرطان دي فنيل تين دي - دانلود رایگان
دانلود رایگان اصول علم شیمی درمانی، عمدتا در طول سالهای ۱۹۳۵ - ۱۹۱۹ برقرار گردید. ولی فقط از این موقع و بخصوص با ظهور سولفونامیدها و آنتی بیوتیکها بود که استفاده از مواد
دانلود رایگان
| بررسي برهمكنش كمپلكسهاي ضد سرطان دي فنيل تين دي كلرايد با استفاده از ذرات نانو با C.T DNA و دي متيل تين دي كلرايد با F.S DNA
-مواد شيميايي 41 -روش ها 41 -آزمايشات ويسكوزيته 43 -سنجش پيوندي كمپلكس DNA-SnCl2(Ph)2 45 -آناليز جايگاه هاي پيوندي SnCl2(Ph)2 در بر هم كنش با DNA 53 -بررسي هاي ويسكوزيته 54 -تاثير نانو ذرات نقره بر پيوند ليگاند با DNA 56 -سنجش پيوندي كمپلكس F.S DNA -SnCl2(Me)2 58 -آناليز جايگاه هاي پيوندي SnCl2(Me)2 در بر هم كنش با DNA 64 -بررسي هاي ويسكوزيته 65 چكيده : در اين مطالعه برهمكنش تركيب دي فنيل دي كلريد قلع با Calf thymus DNA با استفاده از نانوذرات نقره و تركيب دي متيل دي كلريد قلع با Fish sperm DNA در250C و 7= pH با استفاده از روشهاي مختلف شامل طيف سنجي هاي ماوراءبنفش –مرئي UV-Vis) ) ، و اندازه گيري ويسكوزيته مطالعه شده است . بررسي جايگاههاي پيوندي ليگاند SnCl2(Ph)2 با استفاده از نمودارهاي اسكاچارد و هيل نشان مي دهد كه دي فنيل دي كلريد قلع با برهمكنش با جايگاههاي بيروني همانند گروههاي فسفات بر هم كنش دارد. بدون حضور نانو ذرات نقره اتصال ليگاند به DNA امكان پذير نمي باشد. در بررسي هاي انجام شده عليرغم نامحلول بودن ليگاند SnCl2(Ph)2 در حلال آب ، اتصال به DNA اتفاق مي افتد و در غلظتهاي بسيار پايين ليگاند تا حد بالايي اين برهمكنش راسبب مي شود. همچنين براي ليگاند SnCl2(CH3)2 بررسي جايگاههاي پيوندي نشان مي دهد كه ليگاند دي متيل دي كلريد قلع ابتدا با جايگاههاي بيروني DNA همانند گروههاي فسفات برهمكنش دارد و درنهايت شروع به متصل شدن به گروههاي بازي مي كند. مقدمه تاریخچه اصول علم شیمی درمانی، عمدتا در طول سالهای ۱۹۳۵ - ۱۹۱۹ برقرار گردید. ولی فقط از این موقع و بخصوص با ظهور سولفونامیدها و آنتی بیوتیکها بود که استفاده از مواد به عنوان محصولات مفید طبی واقعیت یافت. تنها مواد شیمی درمانی که قبل از زمان پل ارلیش شناخته شده بود، از گنه گنه برای درمان مالاریا، اپیکا برای اسهال آمیبی و جیوه برای درمان علائم سیفلیس تجاوز نمی کرد. 30سال اول قرن بیستم، شاهد پیشرفت مواد شیمی درمانی مفیدی بود که در بین آنها، ترکیبات آلی حاوی فلزات سنگین مانند آرسنیک، جیوه و آنتیموان، رنگها و تغییرات چندی در مولکول کینین Quinine)(بود. این مواد، پیشرفتهای فوق العاده مفیدی را نشان داد، ولی با این حال زیانهایی در برداشت. ۳۰ سال دیگر از قرن بیستم، شامل دوران بیشترین پیشرفت در زمینه شیمی درمانی است. برای اولین بار شیمی درمانی بین المللی در سال ۱۳۳۴ (ه.ش.) صورت گرفت. در آن زمان، تنها یک داروی ضد سرطان وجود داشت، اما امروزه هزاران داروی جدید و موثر کشف شده است جراحي، اشعه درماني و شيمي درماني سه روش اصلي معالجه سرطان هستند. روش ناخوشايند جراحي ، در جلوگيري از انتشار سرطان ناموفق است. اشعه درماني و شيمي درماني در معالجه سرطانهايي كه از يك ناحيه به نواحي ديگر بدن گسترش مي يابند مانند سرطان خون مؤثرتر عمل مي كنند اما داراي عوارض جانبي هستند مثل ريزش مو كم خوني و تهوع. مطالعات برهمكنش دارو-DNA بسيار گسترده شده است[1-2]. به اين دليل كه بسياري از داروهاي ضد سرطان ، تاثير خود را با برهمكنش با DNA سلول نشان مي دهند. اغلب اين داروها به عنوان عامل جلوگيري كننده از تهيه اسيد نوكلئيك ايفاي نقش كرده و در برهمكنش با DNA ، آن را از ساختار عادي خود خارج ساخته و باعث برهم خوردن فعاليت طبيعي DNA مي شوند. يك گروه از داروهاي ضد سرطان سيس پلاتين ها هستند كه جزو كمپلكسهاي كوئورديناسيون معدني مي باشند[3-4]. عملكرد سيس پلاتين جلوگيري از نسخه برداري DNA است. اين تركيب با حمله به نيتروژن هفتم و اكسيژن ششم گوانين برهمكنش خود را انجام مي دهد[5-6]. سيس پلاتين يونهاي كلريد خود را در جريان خون بدليل غلظت بالاي يون كلريد حفظ مي كند، اما در درون سلول ، با توجه به غلظت پايين يون كلريد با يك واكنش هيدروليز ، تعادل برقرار مي شود. [7] عوارض ناشی از شیمی درمانی تهوع، استفراغ، سرکوب مغز استخوان، اختلالات خونی، پوستی و متابولیک، عصبی و گوارشی و عفونی، ریزش مو، زخم و عفونت زبان و دهان، تغییرات و قطع عادت ماهانه در زنان، اختلال و کاهش اسپرم در مردان. 1-1 -داروهای مورد مطالعه در شیمی درمانی هدف درمان یک بیماری عفونی بدون صدمه زدن به میزبان، تا حدودی بوسیله آنتی بیوتیکی به نام پنی سیلین به انجام رسیده است. به تدریج ترکیبات متعدد دیگری مانند سولفانامیدها و انواع آنتی بیوتیکها کشف شدند. مواد شیمی درمانی می توانند بر حسب بیماریها و عفونتهایی که در درمان آنها مصرف می شوند یا بر اساس فرمول شیمیایی و ترکیبات وابسته به هم رده بندی گردند. 2-1 -ویژگیهای داروهای درمان نئوپلاسم الف-آنزیم هدف در سرطان دخیل باشد. ب-داروهای ضد سرطان برای سلولهای سرطانی حساس به دارو بکار روند. ج-دارو باید به سلول بدخیم برسد. د-باید تنها در مرحله سیکل سلولی تجویز شود برای آنکه دارو موثر باشد. ه-پیش از ایجاد مقاومت دارویی، سلول های سرطانی از بین برود.[8] 1-2-1- انواع داروهای شیمی درمانی نئوپلاسم عمده داروهای مورد استفاده در شیمی درمانی می تواند در دسته های زیر قرار بگیرد: -آنتی متابولیت ها مانند آنتی فولاتها (نظیر متوتروکسات) و آنالوگهای پورین و پیریمیدین -داروهای هورمونی ضد نئوپلاسم مانند تاموکسیفن و آنتی آندروژنها -مهارکننده های رونویسی DNA مانند عوامل آلکیلان، نیتروژنموستارد و مهارکننده های توپوایزومراز (آنتراسیکلین ها) -مهارکننده های میتوز مانند وینکریستین -مهارکننده های آنژیوژنز -مهارکننده های تیروزین کیناز مانند Gefitinib -پادتن های مونوکلونال مانند Rituximab -مهارکننده های پروتئازوم مانند Bortezomib اغلب این داروها بر روی تقسیم سلولی اثر می گذارد و یا مانع سنتز شدن DNA می شوند. بعضی از داروهای جدید به DNA وارد نمی شوند این ها شامل پادتن های مونوکلونال و مهار کننده های جدید تیروزین کیناز می شوند که مخصوصا سلول های غیر طبیعی انواع خاصی از سرطان ها را مورد حمله قرار می دهد. علاوه بر این ها بعضی از داروها به منظور کنترل و تعدیل رفتار سلول های توموری بدون حمله مستقیم به این سلول ها به کار برده می شود. داروهای هورمونی از این نوع معالجه ها می باشد. یک سیستم طبقه بندی و کدبندی برای مواد شیمی درمانی وجود دارد که این مواد را به گروه های مختلفی تقسیم می کند که به اختصار به آن می پردازیم. عامل های آلکالوئید: عامل های آلکالوئید (شبه قلیایی) به این خاطر اسم گذاری شده اند که توانایی این را دارند که گروه قلیایی این داروها با تعداد زیادی از گروههای الکترونگاتیو در محیط سلول جفت شوند و پیوند دهند.سیسپلاتین و کربو پلاتین واکسالی پلاتین همه از این نوعند. دیگر داروها مکلورتامین، سیکلوفسفامید و کلرامبوسیل هستند. این عامل ها به وسیله تغییر شیمیایی در DNA سلول عمل می کنند. آنتی متابولیت ها :این داروها از تقسیم سلول با مهارساخت DNA جلوگیری می کنند. وینکا آلکالوئید: وینکا آلکالویید در محل های مخصوصی در توبولین ها محصور می شوند واز جمع شدن توبولین ها در میکرو تیوبها جلو گیری می کنند. (یعنی فاز M چرخه سلولی). این داروها از پری وینکیل ماداگاسکار و کاتاراتس روسیس مشتق می شوند. وینکا الکالویدها شامل وینکریستین و وین بلاستین و وینور لبین و ویندستاین هستند. پودوفایلو توکسین: از ترکیبات مشتق شده گیاهی است که برای تولید دو داروی سایتوستاتیک که "اتوپوساید"و "تنی پوساید" هستند استفاده می شود. این ها از وارد شدن سلول به فاز۱ G (شروع ساخت مجدد DNA) و شبیه سازی DNA یعنی فاز S جلو گیری می کند. البته مکانیسم دقیق این عمل ها هنوز به طور کامل شناسایی نشده است.[9] يکي از اولين داروهاي شناخته شده شيمي درماني (مخصوصاً براي سرطان ريه، تخمدان و سينه)، سيس پلاتين است؛ يک ترکيب حاوي پلاتين که DNA سلولهاي سرطاني را از بين ميبرد. با وجودي که سيس پلاتين ميتواند سلولهاي سرطاني را به خوبي از بين ببرد، اما آسيب زيادي نيز به کليه ها وارد ميکند که به دليل فيلتر کردن خون، مقدار زيادي از اين دارو را دريافت ميکنند. گروهي از محققان بخش علوم و فناوري زيستي هاروارد-MIT روش جديدي براي بسته بندي سيس پلاتين در نانوذرات پيدا کردند که بزرگتر از آن هستند که بتوانند وارد کليه شوند. اين ترکيب جديد اثرات جانبي سيس پلاتين را حذف کرده و به پزشکان اين امکان را ميدهد که دُز بالاتري از دارو را تجويز کنند.اندازه تومور سرطاني در موش هايي که با اين ترکيب جديد تحت درمان قرار گرفتند، تا نصف اندازه تومور در موش هايي که با سيس پلاتين معمولي درمان شدند، کاهش يافته و اثرات جانبي اين درمان از بين رفت.تأثير بالاي سيس پلاتين از راحتي رهايش مولکولهاي پلاتين از آن نشأت ميگيرد. اين مولکول ها در عملکرد DNA اختلال ايجاد کرده و با جلوگيري از تقسيم سلولي، موجب خودکشي سلول ميشوند.محققين به جاي کاهش ميزان رهايش پلاتين از دارو (راهکاري که تاکنون براي کاهش اثرات جانبي سيس پلاتين مورد استفاده قرار ميگرفت)، از روش ديگري استفاده کردند. آنها مولکول هاي سيس پلاتين را به صورت دانه هاي يک تسبيح به هم وصل کرده و نانوذراتي توليد کردند که بزرگتر از آن هستند که وارد کليه ها شوند. آنها پليمري طراحي کردند که به سيس پلاتين متصل شده و مولکول هاي آن را شبيه دانه هاي تسبيح به هم وصل ميکند. سپس اين تسبيح خودآرايي کرده و نانوذراتي به قطر 100 نانومتر ايجاد ميکند. اين ذرات به دليل اندازه بزرگشان نميتوانند وارد کليه ها شوند، با اين حال چون تومورهاي سرطاني داراي رگ هاي نشتي با حفرات 500 نانومتري هستند، قابليت ورود به اين تومورها را همچنان حفظ مي کنند. اولين نانوذره اي که اين گروه توليد کردند، اثر درماني کمتري نسبت به سيس پلاتين داشت، بنابراين آنها مولکول پليمر را کشيدند تا پلاتين را با شدت کمتري در خود نگه دارد و نتيجه اين کار توليد مولکولي با اثر درماني مشابه سيس پلاتين بود؛ اما چون اين مولکول جديد اثرات جانبي ندارد، ميتوان از دُز بالاتري از آن بهره برد.[10] در مقاله ای که در Proceedings of the National Academy of Science منتشر شده است، گروهی از محققان گزارش کرده اند که توانسته اند نانوذرات مهندسیشده ای را تولید کنند که می توانند جلوی اجرای یک فرایند پروتئینی را که داخلتومورها اتفاق می افتد، بگیرند. بدین ترتیب امکان از بین بردن تومورها باشیمی درمانی افزایش می یابد.این فرایند پروتئینی که از یک سری واکنش های شیمیایی زنجیره ای به نام MAPK تشکیل شده است، در بسیاری از عملکردهای سلولی از جمله رشد و توسعه سلولی، تقسیمسلولی، و مرگ سلولی نقش ایفا می کند. جلوگیری از انجام این واکنش های زنجیره ایدرون سلول های سرطانی، موجب کند شدن رشد آنها شده و کشتن آنها با استفاده ازشیمی درمانی را آسان تر می سازد.به دلیل نقش زنجیره MAPK در تبدیل سلول های سالم به سلول های سرطانی و تنظیمعملکردهای تومور، مطالعات زیادی روی آن صورت گرفته است. یکی از موانعشیمی درمانی این است که در طول این فرایند، علاوه بر سلول های سرطانی، سلول هایسالم نیز از بین می روند. بنابراین اگر محققان بتوانند در فرایند زنجیره MAPK در سلول های سرطانی اختلال ایجاد کنند، قادر خواهند بود به صورتی هدفمندترسلول های بدخیم را از بین برده و از ایجاد عوارض جانبی ناشی از شیمی درمانی دربیماران جلوگیری نمایند.در این پژوهش،محققانی از دانشکده پزشکی دانشگاه هاروارد و آزمایشگاه های ملیشیمیایی هند با استفاده از یک ماده پلیمری زیست تخریب پذیر نانوذراتی را طراحینموده اند که می توانند به مولکول بازدارنده MAPK متصل شوند.زمانی که سلول های سرطانی از طریق غشای خود نانوذرات را جذب می کنند، این ذراتماده بازدارنده را درون سلول رها می کنند. استفاده از این روش برای درمانملانوما (نوعی سرطان پوست) در موش ها نشان داد که سرعت رشد تومور کاهش یافته وتأثیر داروی ضدسرطان استفاده شده در شیمی درمانی (سیس پلاتین) افزایش می یابد. این دارو برای درمان بسیاری از انواع سرطان ها استفاده می شود. تحقیقات بیشترمی تواند منجر به موفقیت بیشتر روش های شیمی درمانی در انسان شود.این تحقیق اولین کاری است که در آن از روش بازدارندگی روی MAPK به همراهاستفاده از نانوذرات برای رسانش هدفمند استفاده می شود. این تحقیق راه جدیدی بهروی استفاده از نانوذرات یا سایر نانوساختارها به عنوان حامل هایی ممانعت کنندهیا برهم زننده فرایندهای ایجاد کننده تومور سرطانی می گشاید.[11] بررسی نانومواد معرفی شده برای درمان سرطان یک تیم تحقیقاتی از موسسه ملی سرطان آمریکا، آزمایشگاه تعیین مشخصات فناوری نانو با همکاری اتحادیه فناوری نانو در سرطان در طول شش سال گذشته 250 نانوماده مختلف که توسط75 گروه تحقیقاتی در سراسر جهان ارائه شده را مورد مطالعه قرار دادند. با انجام این پروژه، محققان می توانند به چگونگی تولید نانومواد ایمن و انطباق پذیر برای سلامت انسان پی ببرند. نتایج این تحقیق در نشریه Integrative Biology به چاپ رسیده است.رسالت اصلی آزمایشگاه تعیین مشخصات فناوری نانو این است که نانومواد مناسب برای شناسایی و درمان سرطان را از میان یافته های آکادمیک، دولتی و صنعتی پیدا کند. این آزمایشگاه به عنوان منبع ملی و مرکز داده های تحقیقات سرطان شناخته می شود. یکی از اهداف این آزمایشگاه تسهیل توسعه نانومواد و ادوات مرتبط با فناوری نانو جهت استفاده در پزشکی است. اسکوت مک نیل مدیر آزمایشگاه تعیین مشخصات فناوری نانو به همراه هفت تن از همکارانش به شناسایی موانع موجود در سر راه محققان پرداخته اند آنها موانع را از تحقیقات پایه تا تولید محصول در حوزه های تصویربرداری و رهاسازی دارو به درون تومور سرطانی شناسایی کرده اند.یکی از موضوعاتی که پژوهشگران باید در مسیر تولید این مواد و تجهیزات به خاطر داشته باشند آن است که محصول نهایی آنها باید عاری از آلودگی باشد. نتایج حاصل از تحقیق روی 75 نمونه ای که در آزمایشگاه تعیین مشخصات فناوری نانو بررسی شده نشان می دهد که یک سوم آنها دارای آلودگی باکتریایی است.درس دیگری که پژوهشگران باید بیاموزند این است که موادی که آنها استفاده می کنند، خواه نانومواد خواه مواد شیمیایی مورد استفاده برای تهیه نانومواد، همیشه آن طور که درظاهر به نظر می رسند نیستند. در برخی موارد این مواد خام اولیه دارای آلودگی باکتریایی هستند و در برخی دیگر این مواد ویژگی های عنوان شده در تبلیغات کارخانه تولید کننده را دارا نیستند. مک نیل و همکارانش می گویند پژوهشگران باید قبل از استفاده از این مواد خام و تولید محصول ارزشمند خود حتما آنها را تست کنند.مک نیل معتقد است که دانشمندان باید پیش از استفاده از نانومواد اقدام به خالص سازی آنها کنند. در برخی موارد دیده شده که ماده به نظر سمی می رسد در حالی که کاملا زیست سازگار است اما همین ماده ناخالصی هایی به همراه دارد که منجر به سمی شدن نمونه می شود. نتایج پژوهش های محققان نشان می دهد که اگر ماده اولیه استفاده شده تغییر کند، سمیت نانوماده می تواند از بین رود.[12] دارورسانی به سلول های سرطانی با کمک نانومیله های طلا
دریافت فایل جهت کپی مطلب از ctrl+A استفاده نمایید نماید |